La foto in copertina, che mostra colonie di Streptococchi Beta emolitici, è una gentile concessione della Dott.ssa Serena Bettoni
Una guerra chiamata evoluzione
I microrganismi competono nell’ambiente con altri microrganismi in vari modi, uno di questi è la produzione di molecole che hanno come bersaglio specifici target biologici essenziali al proseguimento della vita microbica. Ovviamente in questa guerra invisibile alcune specie microbiche hanno imparato a difendersi selezionando resistenze in grado di annullare il fuoco nemico. Durante questo caotico conflitto, in tempi recenti rispetto alla comparsa dei microrganismi, si è evoluto l’essere umano e l’evoluzione è avvenuta direttamente sul campo di battaglia, anzi potremmo dire che siamo divenuti parte, una piccolissima parte, del terreno in cui una percentuale irrisoria di questi microbi compiono il loro ciclo vitale. Conviviamo con virus, retrovirus, batteri, funghi e parassiti che oltre ad aiutarci a vivere, letteralmente ci compongono, pensate che oltre la metà del nostro genoma ha derivazione virale, siamo talmente correlati ai microrganismi che il “sentirsi umano” potrebbe quasi essere un concetto astratto. In tutto questo c’è ancora chi combatte, chi si evolve e chi si difende e nella corsa all’evoluzione il più veloce fa la prima mossa. Noi in questo momento stiamo uscendo dall’era dorata degli antibiotici, molecole utili a contrastare moltissime specie batteriche, e stiamo entrando velocemente in un’era pre-antibiotica in cui queste molecole, sempre meno efficaci, non funzioneranno più. In questa anticamera infernale lo Streptococcus pyogenes oggi ci fa da caronte.
Bias dello status quo
È un pregiudizio cognitivo che porta a preferire scelte conosciute a scelte che potrebbero comportare cambiamenti. È un bias dovuto alla resistenza al cambiamento, per paura di cambiare le cose si preferisce lasciarle come le si conosce. La parte più dannosa di questo bias è il supporre che prendendo scelte differenti le cose peggioreranno.
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pyogenes è un patogeno responsabile di oltre mezzo milione di morti all’anno in tutto il mondo ed è ad oggi un problema globale. Conosciuto anche come streptococco beta emolitico di gruppo A (SBEA o GAS), questo batterio può causare infezioni umane ad esito benigno, come faringite e impetigine, o malattie invasive, rare ma gravi, come la setticemia, la sindrome da shock tossico streptococcico e la fascite necrotizzante. Ripetute infezioni da SBEA possono scatenare sequele autoimmuni tra cui la febbre reumatica che può portare a cardiopatia reumatica. Non esiste alcun vaccino contro questo patogeno e il trattamento attuale dipende dagli antibiotici convenzionali e dalla gestione dei sintomi.
Perché quest’anno si parla tanto di Streptococcus pyogenes?
Di GAS se ne è sempre parlato in quanto ogni anno si ripresentano casi, soprattutto nelle comunità infantili. A fine 2022 lo European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) riportava un alert in cui si affermava che un certo numero di paesi europei (tra cui Irlanda, Francia, Paesi Bassi, Svezia e Regno Unito) indicavano un aumento osservato nel corso del 2022, in particolare da settembre 2022, nel numero di casi di malattia da GAS tra i bambini di età inferiore ai dieci anni. Stessa cosa farà il Ministero della Salute ad Aprile con una circolare. Numerosi autori in letteratura convengono sul considerare questo aumento di infezione da GAS una indiretta conseguenza delle restrizioni adottate durante la pandemia. Ricordiamo infatti che durante il periodo pandemico, in cui le restrizioni limitavano i contatti, alcune infezioni, tra cui quella sostenute da GAS, erano sensibilmente diminuite e questo avrebbe reso il sistema immunitario meno “allenato” contro determinati patogeni.
La trasmissione
La trasmissione può avvenire attraverso goccioline trasportate dall’aria, contatto delle mani con secrezioni nasali o con oggetti o superfici contaminati da batteri, contatto con la pelle con lesioni contaminate o fonti alimentari contaminate. I GAS variano ampiamente nel potenziale patogeno. Vari streptococchi, e in misura minore S. pyogenes fanno parte della normale flora nasofaringea umana. Il loro numero è solitamente limitato dalla concorrenza dell’ecosistema microbico nasofaringeo e da meccanismi di difesa dell’ospite non specifici, ma il fallimento di questi meccanismi può causare malattie. Più spesso la malattia deriva dall’acquisizione di un nuovo ceppo a seguito dell’alterazione della flora normale. Molte infezioni da GAS sono asintomatiche mostrando tuttavia potenziale infettivo, questo significa che un paziente, pur non avendo sintomi, potrebbe infettare un altro individuo.
La diagnosi
La diagnosi è affidata al medico il quale ha a disposizione saggi diagnostici rapidi, come il tampone faringeo, e non rapidi (esame colturale) per accertare la presenza del batterio nelle mucose del paziente. Tuttavia la sola presenza di GAS non è sufficiente alla diagnosi in quanto, come spiegato, questi batteri potrebbero far parte del microbiota umano. I medici, oltre l’esperienza e l’anamnesi del paziente, hanno a disposizione dei criteri valutativi per definire, tramite un punteggio, la probabilità che una infezione sia sostenuta o meno da GAS (criteri di Centor). Tralascio eventuali accertamenti diagnostici, valutabili tramite esami ematici che non rientrano nello scopo dell’articolo.
Malattie causate da GAS
Come agente patogeno squisitamente adattato all’uomo, i GAS possono causare un’ampia gamma di manifestazioni patologiche. Oltre a patologie come faringite, scarlattina, impetigine, febbre reumatica, malattie cardiache reumatiche, glomerulonefriti, batteriemie, cellulite, febbre puerperale, fascite necrotizzante, sindrome da shock tossico, i GAS possono essere causa di otite media, sinusite, meningite, endocardite, polmonite, peritonite e osteomielite. Si stima che i GAS provochino mezzo milione di decessi all’anno, con malattie cardiache reumatiche e infezioni invasive responsabili della maggior parte dei decessi.
La scarlattina: causata da un batterio, infettato da un virus
La scarlattina, una malattia che era praticamente scomparsa alla fine del ventesimo secolo, è riemersa di recente con epidemie segnalate in Cina, Hong Kong, Corea del Sud, Singapore e Regno Unito. Ad oggi, i ceppi epidemici sono prevalentemente multiclonali e collegati a marcatori epidemiologici distinti come la presenza di elementi genetici mobili che contengono esotossine e conferiscono resistenza multifarmaco alla tetraciclina e ai macrolidi, in particolare in Asia. Il fatto che i geni di resistenza ai farmaci siano su geni mobili significa che tale resistenza possa facilmente essere trasmessa ad altri batteri. Rimane fondamentale avere accesso a migliori sistemi di sorveglianza locali e globali per tracciare le malattie da GAS, dato che gli studi hanno dimostrato che i contatti stretti vulnerabili dei pazienti con malattie lievi sono a maggior rischio di infezioni invasive. L’infezione di S. pyogenes con il batteriofago temperato T12 provoca la conversione del ceppo incapace di provocare la scarlattina in un ceppo capace di farlo.
Gli antibiotici di elezione: le penicilline
In assenza di un vaccino GAS commerciale la terapia antibiotica assume un ruolo essenziale nella cura di infezioni a carico di GAS. Gli antibiotici di elezione sono le penicilline a cui lo streptococco di gruppo A viene considerato, ad oggi, universalmente sensibile, a causa di questa possibile scelta, l’antibiogramma, un test utile per capire se un batterio sia suscettibile o meno ad una serie di antibiotici, non necessita di essere prescritto in quanto ritenuto superfluo. Avere un antibiotico utile e dall’efficacia certa ha notevolissimi vantaggi: inizio immediato della terapia, evitare la diffusione di GAS, la diminuzione delle probabilità che un paziente sviluppi malattie invasive, evitare che i pazienti diventino fonte di contagio per persone con sistema immunitario compromesso. Ci sono tuttavia casi in cui le penicilline non possono essere prescritte, ad esempio in caso di allergie, o, come successo di recente, perché alcune di queste introvabili nelle farmacie. Inoltre, in alcuni casi, questo farmaco, pur sensibile in vitro sembra non funzionare in vivo.
Gli altri antibiotici
Sebbene l GAS rimangano universalmente sensibili agli antibiotici β-lattamici (penicilline), i meccanismi di resistenza ai trattamenti alternativi, ovvero fatti con macrolidi e lincosamidi comportano spesso infezioni ricorrenti, fallimento del trattamento e scarsi risultati per i pazienti. Inoltre, l’emergere di una resistenza subclinica ai β-lattamici nei GAS rimane una preoccupazione costante. Ultimamente sono stati ritrovati GAS con suscettibilità ridotta nei confronti dei β-lattamici in diverse parti del mondo. Nonostante il rapido cambiamento dei trend di resistenza e l’emergere di ceppi potenzialmente ipervirulenti e resistenti, la raccomandazione rimane quella di continuare a usare farmaci come la clindamicina quando necessario, rimanendo attenti e vigili per gli isolati resistenti, β-lattamici e macrolidi sono i farmaci di scelta per i GAS e quindi sono quelli per cui più si teme il fenomeno della resistenza. Oltre al rapido aumento della resistenza all’eritromicina e alla clindamicina, è diffusa la resistenza alla tetraciclina e si osserva la resistenza alla levofloxacina. Non è stata osservata alcuna resistenza alla vancomicina o ai β-lattamici. Nonostante la resistenza intrinseca ai farmaci, le sfide al trattamento dei GAS sono ancora tipicamente rappresentate dal fallimento dell’antibiotico in vivo.
Quando gli antibiotici non funzionano
Interessante il fatto che alcune volte antibiotici sensibili in vitro, quindi ai test fenotipici come l’antibiogramma, mostrino resistenze in vivo, dando luogo a manifestazioni infiammatorie che si ripresentano nonostante la cura identificate come recidive. Sono stati riportati diversi meccanismi attraverso i quali i GAS possono eludere gli effetti degli antibiotici. L’effetto Eagle, ad esempio, già descritto nel 1948, riguarda la maggiore efficacia della penicillina sui batteri in fase di crescita, in quanto in questa fase i batteri stanno attivamente ricostruendo le loro pareti cellulari, bersaglio sul quale il farmaco è attivo. Durante l’infezione, la limitazione delle risorse e le risposte immunitarie antimicrobiche, rallenterebbero la crescita batterica portando ad una diminuzione dell’efficacia antibiotica. La resistenza mediata dal microbiota è un altro meccanismo che può contribuire al fallimento terapeutico. In questa circostanza le β-lattamasi, enzimi capaci di bloccare i β-lattamici, secrete dal microbiota umano, proteggerebbero i patogeni sensibili, compresi i GAS. Uno studio ha dimostrato che i produttori di β-lattamasi sono stati riscontrati nel 40% dei pazienti pediatrici con infezioni del tratto orofacciale o respiratorio, mentre un altro suggerisce tassi fino al 74% nelle tonsille. I biofilm sono aggregati di batteri racchiusi in una matrice extracellulare e contribuiscono alla capacità di molte specie batteriche di resistere alle molecole del sistema immunitario e agli antibiotici. I biofilm quindi schermerebbero i GAS dagli antibiotici. I GAS intracellulari sono protetti dalla penicillina la quale non può attraversare l’involucro cellulare, in questo caso antibiotici che penetrano nelle cellule come la clindamicina o l’eritromicina possono mostrare un’efficacia maggiore.
Conclusioni
Ad oggi gli Streptococchi beta emolitici di gruppo A sono un problema sanitario piuttosto importante e vanno a costituire un fenomeno il cui impatto sulla comunità può essere notevole. La sorveglianza epidemiologica per questo patogeno è presente anche sul nostro territorio tuttavia i GAS non sono considerati organismi sentinella da inserire nei programmi di sorveglianza di antibiotico-resistenza, per cui la mia personale opinione è che ci renderemo conto della circolazione di ceppi resistenti ai β-lattamici quando ormai sarà troppo tardi. I pediatri devono curare i pazienti nel minor tempo possibile per le ragioni esposte prima e questa velocità porta spesso a puntare sulle stesse molecole, come suggerito dai protocolli. Meccanismi di resistenza ai farmaci possono rendere il problema più difficile da gestire e in alcuni casi il paziente può ripresentare sintomi dopo pochissimo tempo a causa di recidive o nuove infezioni, impossibili da distinguere. Una reale recidiva infatti dovrebbe essere causata dallo stesso tipo di GAS e, considerando che la faringotonsillite da GAS è molto diffusa tra i bambini, che la percentuale di portatori sani ma potenzialmente infettivi è circa il 15%, che ad oggi si conoscono 200 tipi emm, il gene che codifica la proteina di superficie M, il principale fattore di virulenza dei GAS e che anticorpi contro un tipo emm non proteggono contro altri, non appare così improbabile la possibilità di reinfezioni. Bisognerebbe isolare e tipizzare i ceppi per dirimere una recidiva da una nuova infezione, ma anche in questo caso questa tipologia di indagini sarebbero impraticabili nella routine medica. Quindi, se da una parte si punta alla rapidità di diagnosi e cura, tentando strade diverse in caso di fallimento, dall’altra, questa indispensabile rapidità, se non affiancata da un processo di segnalazione e sorveglianza adeguato, rischia di farci perdere il controllo e accelerare l’ingresso in quella che viene definita in letteratura “era pre-antibiotica”. Indagini laboratoristiche come l’antibiogramma o l’identificazione dei geni target responsabili di resistenze agli antibiotici, sarebbero essenziali per sparare le giuste pallottole, ma, a voler essere obiettivi, è una corsa contro il tempo persa a priori in quanto queste indagini impiegano giorni per essere svolte e inoltre hanno un costo. La conclusione amara di questo post è che stiamo vivendo probabilmente un periodo di transizione per quanto riguarda la gestione di alcune malattie di origine batterica, transizione che riguarda soprattutto l’aumento di resistenze agli antibiotici. Questo periodo è stato per giunta complicato dalla pandemia che, se durante le restrizioni ha avuto l’effetto diretto di ridurre la circolazione di patogeni come Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes, ha lasciato il sistema immunitario “meno allenato”. Dovremmo forse rivalutare alcune opzioni e intensificare le sorveglianze epidemiologiche, integrandole laddóve necessario, perché nel dibattito evolutivo, come disse Louis Pasteur, i batteri avranno sempre l’ultima parola.
Fonti
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16253886/
https://www.cdc.gov/streplab/groupa-strep/index.html
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34803985/
https://www.quotidianosanita.it/allegati/allegato1681397546.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8279221/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7611/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35544097/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31519541/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34816093/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30602121/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6374381/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6105559/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33151283/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31996443/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28928212/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31630171/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2659990/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34170310/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34803985/
Grazie!!! Magari aver avuto questo articolo quando mio figlio era soggetto frequentemente ai “GAS” in età scolastica! Tuttavia io sono stata fortunata perché la mia pediatra era molto scrupolosa sul prescrivere un antibiotico prima di aver la conferma che quel medicinale sarebbe stato utile allo scopo e mi riferisco a tutto non solo ai GAS. Ma il focus dell’articolo e’ un altro e ben più preoccupante…speriamo che chi legge questo blog capisca bene e sensibilizzi chi di dovere!
Articolo accurato ed esaustivo. Oggi sono venuta a conoscenza della sindrome di Pandas causata da GAS . “Che tarantella” sti batteri ( cit.mare fuori 😅) Mio figlio ha avuto lo streptococco curato con amoxicillina e per ora sembra stare bene.
Speriamo bene per tutti.
Comunque è sempre un piacere leggerti, grazie per le informazioni che ci fornisci.
Grazie, questo blog è scientificamente curato e approfondito. Cioè utile. A volte la divulgazione semplifica troppo, va bene punta a tutti, ma credo che servano anche interventi strutturati come questi. (E chissà quanto hai semplificato!).
1. Puoi fare altri esempi di resistenza nei batteri?
2. Perché gli Archea non sono patogeni per l’essere umano?
3. Perché non è facile realizzare un vaccino? E perché alcuni sono inefficaci?
Grazie!